更新时间：2025-06-10 
阅读：73研究背景：
光氧化反应因其仅依赖丰富的氧气和可见光照射，被视为最具原子经济性和可持续性的反应之一。特别是[2+2]-环加成和Schenck烯反应可分别生成1,2-二氧杂环丁烷和烯丙基过氧化物。
反应机理
A) 烯烃的光氧化反应生成烯丙基过氧化氢和1,2-二氧烯类；
B) 从烯丙基过氧化氢合成的天然产物和药物；
C) 基于 1,2-二氧烯的化学发光化丙基过氧化氢合成的天然产物和药物。
这两类化合物在生物分析、诊断应用以及合成前体中具有重要价值。然而，传统批处理条件下的光化学单线态氧化反应存在诸多问题：
大规模反应中光穿透深度有限
氧气与易燃有机溶剂混合带来安全隐患
气-液传质效率低下
康宁欧洲认证实验室比利时列日大学Jean-Christophe M. Monbaliu教授及其合作者致力于烯烃的光氧化反应研究。该团队系统研究了流动化学条件下多种烯烃的光氧化反应，旨在开发更安全、高效、可控且可持续的合成1,2-二氧杂环丁烷（一类重要的化学发光探针）和烯丙基氢过氧化物（一类有用的合成砌块）的新方法。
研究过程
01
流动光氧化体系的精细调控与优化
图 1. 选定化合物1a作为模型底物的光氧化反应通用流程装置示意图。BPR：背压调节器；MFC：质量流量控制器；P：注射泵；R1：采用红色LED（610 nm）照射的反应器盘管；R2：红色LED（610 nm）照射的玻璃模块
研究团队首先对比了自制（DIY）流动反应装置和商用Corning® Advanced-Flow™ Lab Photo Reactor在模型烯烃 1a（一种含吖啶环的金刚烷基烯烃）光氧化反应中的表现。通过系统考察光敏剂亚甲基蓝（MB）用量、停留时间、反应温度、氧气流速及LED光强（610 nm红光）等参数。
DIY装置优化结果：
图2. DIY装置
在-5 °C，MB用量6 mol%，停留时间仅需50秒，即可实现烯烃 1a 的完全转化，目标产物1,2-二氧杂环丁烷 2a 的产率高达94%，生产效率约1.4 g/h。相比之下，传统间歇反应即使在-5°C下反应1小时，产率仅34%。
Corning®反应器优化结果：
图3. Corning® Advanced-Flow™ Lab Photo Reactor
进一步优化后，在-5 °C，MB用量降至3 mol%，停留时间2分钟，产物 2a 产率提升至97%，生产效率约600 mg/h，且副产物（热分解产物 3a 和 4a）得到有效抑制（<3%）。
DIY装置和Corning®反应器优化结果的比较：
即使在两种装置中 LED 功率相似，Corning®反应器中平面堆叠配置（LED 面板安装在流体玻璃模块的两侧）确保了更均匀的照射，从而获得更高的光子通量密度。
此外，Corning®反应器的玻璃模块中集成的心形结构改善了气液混合，相较于自制的 PFA 卷管装置，增强了光氧化效率。
02
底物范围探索：1,2-二氧杂环丁烷的高效合成
基于优化的流动条件（通常为：底物浓度25mM，MB 3 mol%，CH₂Cl₂溶剂，液相流速1.25 mL/min，O₂流速1.25 mL/min或12.5 mL/min，-5°C，610 nm LED，10%或100%光强），研究团队考察了不同结构烯烃的[2+2]环加成反应性能，其产率、转化率与分解率。
流动条件下含金刚烷三环芳香烯烃的光氧化反应
图4. a 储备液配制：将烯烃1a-d（25 mM）与亚甲蓝（MB，3 mol%）溶于二氯甲烷（CH2Cl2）。溶液以1.25 mL/min流速泵入，氧气以12.5 mL/min流速通入。反应体系采用红色LED（610 nm）照射，反应器温度设定为-5℃。
流动条件下含金刚烷烯烃的光氧化反应
图5. a储备液配制：将烯烃8a-f (25 mM)与亚甲蓝(MB，3 mol%)溶于二氯甲烷(CH₂Cl₂)中。溶液以1.25 mL/min流速进料，氧气以12.5 mL/min流速通入。反应混合物在红色LED(610 nm，光强100%)照射下进行，反应器温度维持在-5°C。
特殊烯烃
图6 流动条件下苯乙烯基(12)与苯乙炔基取代二氢呋喃(13)的光氧化反应.
总之，这些结果表明，富电子的烯烃主要转化为1,2-二氧烯，而当烯烃具有烯丙氢时，导致过氧化氢的烯加成反应可能是主要或竞争反应。此外，烯烃取代基的性质（电子供体能力、氢键受体和/或供体的存在、几何形状和立体障碍）不仅影响单态氧加成的成功，还决定了反应路径。
03
计算机模拟
洞悉反应活性与选择性
对光氧化过程的全面量子力学描述可以提供关于观察到的实验趋势的有价值信息。作者采用了一种基于单一 ab-initio计算的简单化学计量学方法，应用于起始结构，以便从更大的化学结构领域收集实验数据，朝着开发通用光氧化模型的方向迈进。因此，作者仅考虑由最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占分子轨道（LUMO）组成的电子描述符。
PCA在全数据集上的结果分析
采用密度泛函理论（DFT B3LYP/6-31G(d)）计算烯烃的HOMO/LUMO能量、Mulliken电荷、参与反应双键原子的HOMO/LUMO轨道系数等电子描述符。利用主成分分析（PCA）和线性判别分析（LDA）构建化学计量学模型。
图7. PCA在全数据集上的结果图示：A) PC1、PC2与PC3的三维散点图 B) PC1与PC2的二维散点图 C) PC1与PC3的二维散点图 D) 各主成分的方差解释率
对数据集进行了主成分分析（PCA），使用了三个主成分 （PCs）。所得到的模型能够解释前两个主成分中73.6%的总方差，其中第一个、第二个和第三个主成分分别解释了32.3%、2 4.8%和19.8%的方差。
PCA分析显示反应性与非反应性烯烃在主成分空间中有一定程度分离，但聚类不完全清晰。
线性判别分析（LDA）技术
作者深入进行更定量的化学计量学研究，并使用线性判别分析（LDA）技术对包含16种反应性和7种非反应性分子的完整烯烃数据集进行分类任务。
图8. 全烯烃数据集的LDA结果
该LDA模型在由40种文献报道的吖啶类烯烃（28种反应性，12种非反应性）组成的独立测试集上表现出良好的预测能力，准确率达到85% (34/40)。
模型预测错误的分子通常具有易发生自由基副反应或淬灭光敏剂的结构特征（如苄基位置、萘基部分）。这为高通量筛选潜在光氧化底物提供了有价值的理论指导。
图9. 测试集上线性判别分析(LDA)反应活性预测结果：A) LDA模型预测结果的混淆矩阵 B) 预测错误化合物的分子结构（颜色对应实验分类：红色=无反应活性，绿色=有反应活性）
总结与展望
本研究成功展示了流动化学技术在烯烃光氧化反应中的强大应用潜力。通过精细调控反应条件，实现了多种结构1,2-二氧杂环丁烷和烯丙基氢过氧化物的高效、安全及可控合成。
关键产物高效合成实例：1,2-二氧杂环丁烷 2a（Corning®光化学反应器，停留2分钟，产率97%）；金刚烷叉金刚烷二氧杂环丁烷 6b（产率>99%）；系列烯丙基氢过氧化物 7d-g（产率>99%）。
理论与实践结合： 结合实验数据与计算机模拟，初步构建了能够预测烯烃光氧化反应性的理论模型，对外部测试集预测准确率达85%。
这项工作不仅为合成重要化学发光探针和精细化工中间体提供了绿色、高效的新途径，也为光化学反应的工程放大和基于计算机模拟的反应性预测奠定了基础，有望加速新型功能分子的发现与开发。
参考文献：
DOI: 10.26434/chemrxiv-2024-qt1z4
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