四氟化硫是二乙胺基三氟化硫（DAST）的前驱体，其自身也是一种高效的脱氧氟化试剂，可以将醇、醛、酮和羧酸分别转化为-F、-CHF2、-CF2-、和-CF3或-COF。由于四氟化硫的低沸点、高毒性等理化性质，在釜式工艺中经常需要过量使用。
奥地利格拉茨大学化学研究所、连续流合成与加工中心（CCFLOW）研究中心制药工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授团队和Lonza先进化学技术团队的科学家，介绍了一种连续化精确调控四氟化硫的脱氧氟化方案，该方案提高了反应收率和立体选择性、降低了爆炸风险和生产成本。
SF4连续氟化反应系统
在SF4连续氟化反应装置中，SF4和N2两路气体物料通过气体钢瓶连接质量流量计精确控制，底物、碱和溶剂等液体物料通过注射泵进料，物料在T形接头中混合并在加热的管道中反应，反应液经过在线核磁的流动样品池进行实时核磁监测。
与间歇式高压反应釜相比，该装置的特点是：
1、气液两相物料在通过装有疏水膜的分离器在线分离；
2、液相物料取样时通过氢氧化钠水溶液淬灭；
3、气相物料通过装有氢氧化钠水溶液的洗气瓶吸收；
4、反应体系封闭，可以防止SF4潮解引起的腐蚀问题。
SF4应用于连续脱氧氟化反应
1、苯乙醇为底物：首先以苯乙醇为底物对脱氧氟化过程进行了研究，测试了不同的溶剂、原料浓度、反应温度、SF4和碱的当量、反应停留时间对反应的影响。
在50℃、4.6分钟反应停留时间、1当量SF4条件下，产物的分离收率可达83%。
2、不同的醇羟基底物：在优选工艺条件下，作者对不同的醇羟基底物进行了脱氧氟化反应的研究。
上图中产物（2i~2l）的高分离收率表明该氟化工艺对Cbz、Bz、Boc等保护基有很好的化学兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）为反应底物，经氟化之后可以得到高纯度的产物D-2r，分离收率81%，ee值99%，表明了该脱氧氟化工艺是构型翻转的SN2过程。
3、不同的醛为底物：以不同的醛为底物进行脱氧氟化之后得到二氟代产物，带有给电子基团的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的产物。
4、不同的羧酸为底物：以不同的羧酸为底物进行脱氧氟化之后得到酰氟产物，带有给电子基团的羧酸底物均可以得到很高收率的产物。
桌上核磁对氟化反应进行在线监测
桌上型核磁被用于该脱氧氟化工艺的在线监测，带有压力的反应混合物经过核磁内部的PFA流动样品池进行核磁分析。
1、为氟化试剂SF4和内标物三氟甲苯在溶剂中的氟谱以及底物3a（苯丙醛）经脱氧氟化所得反应液的氟谱对比图；
2、为不通反应条件下核磁在线监测与气相色谱离线检测的对比图；
3、对应图b中不同的反应条件。
有机氟化合物在有机化学，特别是药物合成中至关重要。药物化学家经常会将碳氟键引入药物分子以调节其代谢稳定性和药理作用。至2023年，FDA批准的23个小分子药物中有8个是氟化物。
通过连续合成应用四氟化硫的优点非常显著：（1）加压条件下提高气体溶解度并优化四氟化硫利用率；（2）通过条件强化提高了反应的时空收率；（3）在线淬灭未反应的活性气体使工艺本质更安全。
更新时间：2024-09-13 
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