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知识点:连续流化学技术合成THC的研究过程
更新时间:2023-09-18      阅读:353
  四氢大麻酚(THC)一种有机化合物,是大麻素受体的部分激动剂。制备四氢大麻酚类似物的一个具有挑战性的步骤是大麻二酚前体(CBD)的酸催化分子内环化。该步骤通常提供产物的混合物,其需要大量纯化以获得高纯度产物。
  
  格拉茨大学化学研究所,欧洲著名连续流专家C. Oliver Kappe教授研究小组在2023年4月在J.Org.Chem.上发表了文章,从CBD高产量制备Δ9-THC和Δ8-THC的连续流合成方案,利用连续流化学技术精确控制对产品选择性有关键影响的反应参数,该方法大大提高了反应性能,具备大规模的生产潜力。

由CBD合成Δ9-THC和Δ8-THC的反应

 


  与传统的批处理化学相比,连续流化学技术具有许多优势,包括更好的反应控制、更高的安全性、更高的产率和选择性,以及更容易实现规模化生产等。
  
  研究过程:
  
  一、反应机理
  
  由大麻二酚前体(CBD)合成四氢大麻酚主要有两种途径:
  
  Path A:在酸性催化剂条件下,活化δ8双键形成Δ9-THC;
  
  Path B:在酸性条件下,活化δ1双键形成Δ8-iso-THC;

合成Δ9-THC和Δ8-THC的反应途径

 


  合成Δ9-THC和Δ8-THC的反应途径:
  
  在酸性条件下两者都会过度反应生成更稳定的产物——Δ9-THC异构化生成Δ8-THC,Δ8-iso-THC则进一步反应生成Δ4(8)-iso-THC。该步骤通常提供产物的混合物,其需要大量纯化以获得任何纯产物。因此控制反应停留时间对该反应过程十分重要。
  
  二、釜式条件CBD环化催化剂及反应条件筛选
  
  实验研究表明,三氟化硼醚(BF3·OET2)作为CBD制取Δ9-THC的常用酸,在二氯甲烷溶剂中具有较好的转化率和对Δ9-THC的选择性;但是在甲苯溶剂中表现出对Δ8-THC较高的活性。

釜式条件下反应参数的筛选

 


  随后作者探究了三氟甲磺酸酯和金属氯化物的催化活性,发现三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3这两类催化剂都表现出较好的转化率和选择性,其中发现了AlCl3比较特殊,因为之前没有报道用AlCl3从CBD中制备Δ9-THC。
  
  接着作者探究了负载酸试剂的应用,负载的试剂和催化剂有一个潜在的好处就是提纯更简单,结果表明与蒙脱土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮负载三氟化硼(PVP-BF3)的使用能显著提升反应活性,获得了较好的转化率和选择性。
  
  总结:在连续流化学技术中,BF3·Et2O催化剂的性能没有得到显著提升;对于TMSOTf,通过控制停留时间,在室温下2分钟停留时间内Δ8-THC的选择性可以达到91%,收率达到98%。
  
  通过优化AlCl3的当量,发现提高反应温度,在0.2当量的AlCl3下可以获得良好的性能,在37℃和18分钟停留时间下,反应转化率>99%,Δ9-THC的选择性为92%。
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