什么是点击化学？“点击化学”是2001年由Sharpless教授提出，希望通过简单的方法，把分子片段像扣搭扣一样拼接起来。常见的反应有张力环亲电试剂的亲核开环反应、羰基化合物温和的缩合反应、环加成反应（以叠氮化物和炔的1,3-偶极环加成反应）等。

　　

　　随着越来越多的科研人员进行这方面的研究，点击化学已经被广泛用于生物分子、表面、颗粒和有机化合物的改性等，在生物标记、药物合成、新材料合成等领域获得了实际应用。下面，康宁反应器技术有限公司就来讲解点击化学结合微通道反应器连续合成卢非酰胺的详细步骤。

　　

　　一、中间体2,6-二氟苄基叠氮的连续流动合成

　　

　　在反应在室温下，使用微通道反应器，仅需要1分钟，即可实现原料8的100%转化。2,6-二氟苄基叠氮属于叠氮化合物，长时间储存有风险，适合原位制备、原位反应（消耗）。

　　

　　二、中间体丙炔酰胺的连续流动合成

　　

　　在0℃条件下（间歇釜反应温度-78℃），丙炔酸甲酯和28-29%浓度的氨水进行反应，在反应器中停留时间5分钟，获得了>95%的转化率。丙炔酰胺是一类不稳定中间体，容易发生聚合反应。

　　

　　三、点击化学反应（[3+2]环加成反应）

　　

　　在获得了前面两个中间体的连续化合成工艺后，作者采取汇聚式合成的方法，在微通道反应器上将两步反应所得中间体原位进行点击化学反应（[3+2]环加成），即获得产品卢非酰胺。

　　

　　对点击化学反应进行了条件优化，考察了反应器材质、反应温度、停留时间、反应压力等条件。然后再使用铜材质的反应器，在110℃温度和100psi压力下，反应6.2分钟，获得了98%的HPLC收率。其反应停留时间为11分钟，总分离收率高达92%。

　　

　　采用微通道反应器技术实现了叠氮化合物和不稳定中间体丙炔酰胺的原位制备和原位消耗，提升了反应的安全性和收率。