当前位置：首页 > 技术文章 > 康宁认证实验室：方法学、全合成及工业相关靶标制备的典型实例综述
“Phosphorus mirabilis"，拉丁语意为“奇迹般的光明使者"，这是1669年德国商人Brand在寻找点金石时偶然发现的白色发光物质——磷的最初称谓。
磷，这个与氮同族的非金属元素，不仅是构成生命（如DNA, RNA, ATP及细胞膜磷脂）不可或缺的核心元素，其衍生物更是在现代化学工业中扮演着举足轻重的角色，比如：
农用化学品：约95%的磷用于生产化肥，支撑着全球农业。但磷矿石的不可再生性也引发了对“磷峰值"和可持续利用的深切关注。
医药与材料：从抗HIV药物、骨质疏松治疗剂到高血压药物，再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反应、Staudinger反应、Mitsunobu反应等经典反应的试剂，以及各种有机金属配合物的配体，有机磷化合物的身影无处不在。
图 1多种具有研究价值的天然与合成有机磷化合物化学结构
康宁欧洲认证实验室，来自比利时列日大学 Jean-Christophe M. Monbaliu 教授团队在 European Journal of Organic Chemistry 上发表了一篇题为 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要综述 (Very Important Paper)，系统总结了连续流动有机磷化学的最新进展。
小编从众多案例中精挑细选，整理出一些经典案例，期待与大家共同分享与交流。今天为大家介绍第一篇章：有机磷化合物的连续流动合成。
有机磷化合物的连续流动合成
01
水解、酯交换与磷酸化反应
非酶促磷酸化：POCl3作为磷酸化试剂，在流动条件下从头合成核苷酸和脱氧核苷酸，反应时间从数小时缩短至30分钟内，且无需低温。
图2采用磷酰氯作为磷酸化试剂，从核苷起始制备天然与非天然核苷酸的两步连续流工艺
02
从P(III)到P(V)化合物的转化
Michaelis-Arbuzov反应：虽然经典，但流动应用不多。微波辅助流动技术用于卤代烷基膦酸酯的合成，产量可达250g。无溶剂条件下，碘代物作为烷基化试剂，反应时间从数十分钟到数小时不等，转化率高。
图3一种微波辅助连续流工艺用于250克级卤代烷基膦酸酯的合成
重排反应：[2,3]-σ迁移重排结合后续环化，在流动条件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉类化合物。
图4基于[1,5]-σ迁移重排反应的吡咯并[1,2-α]喹啉类化合物的连续流合成
酸催化的α-二羰基化合物与三烷基亚磷酸酯反应，通过Phospha-Brook重排，在极短停留时间（数秒）内得到α-膦酰氧基酮，并利用紧凑型反应模块(CRP)实现克级/小时的生产。
图5 (a) 连续流条件下酸催化合成α-膦酰氧基酮类化合物 (b) 通过[1,2]-膦布鲁克重排反应生成α-膦酰氧基酮产物的 proposed 反应机制。
03
P-H插入反应
Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反应：用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反应器工作、VFDs介导的亚胺合成与Aza-Pudovik串联反应、以及微波辅助流动的Kabachnik-Fields三组分反应均有报道，后者对芳香胺效果好，脂肪胺则需先制备亚胺再进行Aza-Pudovik反应。
图6 (a) 采用连续流条件实施三组分Kabachnik–Fields偶联反应制备α-芳基-α-氨基膦酸酯
(b) 在乙醇溶剂中通过连续流条件下的双组分aza-Pudovik反应制备α-芳基-α-氨基膦酸酯
卡宾插入：流动条件下原位生成不稳定的重氮酯，并立即用于与H-膦酸酯的P-H插入反应，得到α-膦酰基羧酸酯。
图7通过重氮衍生物中间体制备α-膦酰基羧酸酯的半连续流工艺
04
其他杂项反应
Hetero Diels-Alder反应：膦酰基二烯与亚硝基亲二烯体在流动条件下环加成构建3,6-二氢-1,2-噁嗪骨架。
图8采用连续流技术通过杂原子Diels-Alder反应制备含1-膦酸酯基团的3,6-二氢-1,2-氧嗪骨架
异构化反应：BASF专利报道了烯烃型鏻盐在流动条件下的异构化。
图9巴斯夫专利的膦盐连续流动异构化
格氏反应：流动条件下，次膦酸硫酯与格氏试剂及醛反应，高效合成酞内酯的次膦酸酯类似物，反应时间从75分钟缩短至40秒。
图10利用格氏试剂通过连续流工艺制备苯酞类膦酸酯类似物
小结
连续流动化学作为化学工程与化学交叉领域的新兴技术，利用狭窄通道（通常为亚毫米级尺寸）的固有特性制备高附加值化合物。
连续流动化学是涵盖多种辅助装置、流动反应器及相关技术的总称，定义为在微流体或中流体反应器中以连续方式进行反应。它深刻改变了化学家在实验室及生产规模上思考和开展实验的方式。
近十年来，传统的玻璃圆底烧瓶（即“间歇反应器"）已不再是进行实验的唯一事实标准选择：化学工具箱现已包含多种连续流动反应器及相关技术。
这种更为多样化的工具显著拓宽了日常实验的可能性。十年前无法实现的反应条件，或因日益严格法规而被禁止的条件，如今已在研发实验室或生产中常规应用。
参考文献：Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277. doi:10.1002/ejoc.202000430
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更新时间：2025-07-30 
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