更新时间：2024-08-08 
阅读：728摘 要
丙泊酚广泛应用于全身麻醉以及诱导和维持麻醉。由于其起效快、作用时间短、副作用小及适用范围广的特性，丙泊酚在临床手术中得到了广泛使用。在疫情中曾发挥过巨大的作用。
法国国家科学研究中心（CNRS）的Thomas Poisson教授团队报道了一种连续流动过程用于合成丙泊酚，请和小编一起看看作者如何通过两步连续反应实现丙泊酚的安全高效合成。
文末有答题抽奖活动
方案1. 路线（a）：丙泊酚的初步合成。路线（b）：根据Pramanik的修改的丙泊酚
路线（a）：最初的丙泊酚合成工艺是在高温高压、Lewis酸条件下，通过苯酚与丙烯或异丙醇进行F-C烷基化反应，这导致了大量杂质的产生。
路线（b）：为了解决杂质问题，研究人员通过改变初始原料和反应条件，成功获得了更高纯度的丙泊酚。然而，这个过程在每个步骤中都需要进行酸碱中和，这给工业生产中带来很多弊端。
为了解决传统工艺路线多次酸碱中和的问题，作者采用了甲苯/水混合物（方案1b），通过消除酸-碱中和过程，从而简化了分离和纯化步骤。
在丙泊酚的合成研究中，作者以4-羟基苯甲酸为起始物，通过Friedel–Crafts烷基化反应引入两个异丙基取代基。
要实现该反应的连续化：
首先解决初始溶剂混合物的溶解度问题；
设计了一种双进料（QA和QB）的PFA连续反应器；
经过预热和流速的优化，作者成功地以较高的产率（84%）得到了产品；
在扩大反应规模后，产品的纯度和产率均得到了保证。
表1. 在流动系统中合成化合物2a
a 反应器由PFA管（ID=1.6mm）、AFRTM Corning ®模块泵，T型混合器，洗脱系统H2SO4/H2O(9:1).b 使用MeNO2作为内标的NMR产率. c分离收率d.200mmol/27.6g 规模 Q=流速。
在优化4-羟基苯甲酸到化合物2的双烷基化条件后，便开始研究第二步脱羧反应。
作者进行重新设计以适应连续体系，将无机碱切换成有机碱，常见的如TEA、DIPEA和TMEDA，并于不同溶剂体系中进行研究（表2）。
表2 化合物2连续流动脱羧成丙泊酚a
a 在加热至T = 150°C的Vapourtec® R4和R2S设备中执行，设备配备有一个铜反应器（内径= 1 mm，反应器容积 = 10 mL，Q = 56 µL·min−1，tR = 3 h）。b 使用MeNO2作为内部标准的核磁共振产率。c 在甲苯/2-乙氧基乙醇（3:1）中为0.5M。d 在甲苯/2-乙氧基乙醇（1:1）中为0.5M。e 在DMF中为0.5M。f 在2-乙氧基乙醇中为0.5M。g 在2-丁氧基乙醇中为0.5M，以流速Q = 334 µL·min−1在200°C下执行，tR = 0.5 h。
在脱羧反应的合成过程中，作者设计了一个单股进料的连续流装置：
通过优化溶剂和反应条件，成功提高了产率并缩短了反应时间；
采用经济有效的TEA作为碱，并在200°C的条件下，在200°C下只需0.5小时反应就能得到69%的产率；
对比传统反应条件150°C下3小时的反应时间，连续流工艺更具吸引力。
这表明，在流动反应条件下，产率和反应时间是影响生产效率的重要因素。
通过气相色谱分析丙泊酚的纯度结果显示，即使在没有进一步纯化的情况下，原始混合物的纯度已经非常高。
图1. 脱羧步骤粗混合物的气相色谱图 (表2，条目11). 异丙酚：tR=13.643min,在2-丁氧基乙醇存在下（tR=6.095min 和6.913min）
本研究首次报道了连续流合成丙泊酚的策略。
高效连续流合成：在70min内完成两步反应，总产率为58%，接近批量反应的64%，且最终产品纯度优良；
连续流合成方法比传统的分批合成方法更安全、高效，并且适合规模化生产；
作者改进了丙泊酚合成过程中的酸碱中和问题，通过使用连续流反应器和温和的酸碱中和方法，成功降低了操作人员接触浓硫酸的风险，并提高了过程的安全性和实用性；
连续流工艺改善了脱羧反应的热传递效率，使得反应时间缩短到30分钟，进一步提高了合成的效率和速度；
这项研究为将这种合成方法从实验室规模扩展到高产量连续流生产奠定了基础，具有非常好的应用前景。
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