Case1 抗生素利奈唑胺（antibiotic linezolid）的连续合成

图1. 抗生素利奈唑胺的连续合成

使用该连续多步合成方法，利奈唑胺的收率为73%，总停留时间为27分钟。而如果采用釜式生产的方式，整个合成需要60多个小时。

Case2 潜在抗癌药物Prexasertib单乳酸一水合物的合成

多步连续合成的概念也受到了制药行业的极大关注。与批量生产相比，连续制造在提高性能和安全性以及减少资本支出方面具有巨大的优势。

礼来公司的科学家报告了利用SVCM概念以公斤级规模合成prexasertib单乳酸一水合物。

图2. 公斤级规模合成prexasertib单乳酸一水合物

与釜式生产方式不同，连续流合成方法只需要略微过量的肼，并且中间体不分离，最大限度地减少操作员的在有毒物质下的暴露。

Case3 多步合成生物碱oxomaritidine

Ley及其同事报道了通过利用固定化试剂、清除剂和捕获/释放技术的概念，多步合成生物碱oxomaritidine（7.15）。

图3. 多步合成生物碱oxomaritidine

首先，利用叠氮化物交换树脂将化合物7.12转化为相应的叠氮化物，流出物经过含有聚合物负载的磷化氢的第二根色谱柱上，形成氮杂-Wittig中间体并保留在色谱柱中的树脂上；

同时，苯甲醇7.13通过采用预填充的四甲基高钌酸铵柱氧化成醛，随后流通过含有氮杂-Wittig中间体的柱形成目标亚胺；

置换溶剂后，使用三氟乙酸酐三氟乙酰化后进行氧化偶联，N-脱保护和自发环化合成目标化合物oxomaritidine。

Case1 可扩展的C-N键高效合成

Noël及其同事报道了使用流动化学开发一种可扩展和高效合成的方案，通过十钨酸盐光催化HAT活化C(sp³) -H进行形成 C-N键。

作者使用自制的光反应器，使用最大光功率为144w的led照射含有8.1和8.2的CH₃CN/HCl_0.1M 7: 1溶液在TBADT (0.2 mol%) (λ = 365 nm, 144 W)，停留时间5min，最终以73%(12mmol/h) 的收率获得化合物8.3。

作者通过简单地调整流量和管道长度，将化合物8.3的生产率提高到2.15公斤/天。

此外，使用该方法还开发了缩合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)。

总的来说，与批量方法相比，流动方法可以提高反应效率，在单个光化学微反应器中实现小规模(1 mmol)和中试规模(>1 kg)的操作。

Case2 5分钟 VS 20小时

作者将十钨酸盐光催化与经典的霍纳-瓦兹沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烃化学结合起来。

图5.使用流动化学在强脂族C（sp3）–H键上安装烯丙基部分

首先，将由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和光催化剂十钨酸盐组成的乙腈溶液，注入装有60W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化学反应器(tR = 5 min)中，生成相应的Giese加合物，然后和多聚甲醛反应合成烯丙基化合物。

使用釜式生产时需要在20小时后才能完全转化，而使用微通道反应器只需要5min。使用该方法，烯化产物9.3的总收率为70%，无需中间纯化。

这些部分很难通过传统的自由基烯丙化方法制备。

Case3 可扩展的连续流光溴化

默克公司的科学家报告了一种可扩展的连续流光化学工艺，用于中间体10.1的溴化。

在传统的合成路线中，以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，以试剂10.2为溴源，实现自由基溴化，但是在该反应条件下，往往会发生二溴化和脱氢的副反应。

图6. 可扩展的连续流光化学工艺

使用连续流光化学工艺：

• 作者发现使用蓝光代替AIBN，在3分钟内就可以得到91%LCAP(液相色谱面积百分比)的产品；

• 采用了数增放大的方法，该工艺每天提供超过100公斤的产品(91LCAP和94%的分析收率)。

• 在这种情况下，流动化学提供的合成优势是提高了化学选择性。因为它可以精确控制反应时间，从而防止了不希望的反应，如10.1的过度溴化。

另一个从采用微流体技术中受益匪浅的领域是电化学。电化学反应是非均相反应过程，它们依赖于电极表面和溶液中分子之间的氧化还原反应。因此，从bulk到电极表面的传质成为一个非常重要的参数。

使用微通道连续流设备，由于其较大的比表面积，传质不良的影响可以最小化。值得注意的是，微反应器中的小电极间距离减少了欧姆压降，从而能够净减少反应混合物中所需的支持电解质量。

Case1 微流体氧化还原中性电化学

Buchwald，Jensen等人合作开发了μRN-eChem（微流体氧化还原中性电化学）细胞的开发，以执行氧化还原中性转化。

图7. 微流体氧化还原中性电化学

作者将Kolbe电解与芳烃还原相结合，通过利用持续的自由基效应来开发脱羧芳基化。

芳烃11.2在阴极处被还原，产生持久性自由基阴离子11.2^˙−，后者自由基中间体向阳极迁移，Kolbe电解产生瞬态烷基自由基。随后发生自由基-自由基阴离子偶联，使脱氰后得到芳基产物11.3。

有趣的是，小的电极间间隙也减少了欧姆压降，从而消除了对额外支撑电解质的需求。

Case2 潜在可熔浇注能剂的电化学合成

Baran及其同事，使用流动电化学方法合成化合物12.2。其中环丁烷-1,1,2,2-四基四（亚甲基）四硝酸酯（12.3），被证明是一种有价值的潜在可熔浇注能剂。

合成化合物12.1，先由麦氏酸开始酸性水解。接着采用电解条件促进环化，得到化合物12.2。在最初的路线中，电解环化是分批进行的，并且需要在相对较小的尺度（克级）上使用昂贵的电极（例如，Pt）。

图8.潜在可熔浇注能剂的电化学合成

采用连续流工艺：

• 作者使用廉价的电极，一个石墨阳极和两个不锈钢阴极，以单极方式连接，将反应提升至120克规模；

• 在 10.2A 的恒电流条件下，在5小时内达到*全电解，提供约 100g 的 12.2（分离后产率为 85%），这相当于 10.1 g/h 的生产率；

• 相比之下，当反应在5g规模上分批运行时，生产率为0.75 g/h；

•  最后，通过Red-Al还原和酯化反应将化合物12.2转化为12.3。

Case 3 硫醚的选择性氧化

默克公司的科学家开发了一种电化学流动工艺，用于硫醚的选择性氧化，将硫醚（13.1）氧化成相应的砜（13.2）。

图9. 硫醚的选择性氧化

作者通过系统地增加电极表面积，同时保持电流密度和电子当量恒定，可以将该过程从克级逐渐扩展到千克级。

最终，使用1600 cm²的电极并施加30 mA/cm²的电流密度，48 A，4.5 F/mol的电流持续约19小时的处理时间，制备了1.11 kg的13.2，满足中试生产的标准（每天1.21 kg）。

除了被动微反应器（利用泵提供的流动能量诱导混合）外，还通常使用利用外部能量的主动微反应器，例如旋转圆盘反应器，振荡流反应器，薄膜旋转反应器，CSTR和超声波反应器。

Case 1 高通量光化学转子 - 定子旋转盘式反应器

Van der Schaaf和Noël等人报告了一种高通量光化学转子 - 定子旋转盘式反应器（pRS-SDR），用以增强气液的传质，作者使用该设备进行了α-松油烯光氧化反应。

图10. 高通量光化学转子 - 定子旋转盘式反应器

pRS-SDR可以通过位于短距离（1-2 mm）的两个定子之间的快速旋转盘，实现气液相的高效分散和快速混合，从而提高传质速率。

作者优化了所有反应参数（例如气液比和转速）后，可以以每天1.1 kg的生产率生产化合物19.2（87%产率和90%选择性）。

Case 2 高通量实验和自动化（High-throughput experimentation and automation）

通过将高通量实验(HTE)与过程分析技术(PAT)相结合，可以高效地利用丰富的数据对连续流反应进行优化。

图11. 高通量实验和自动化

• 微流体平台 - 建立化合物库

Stephenson及其同事为基于液滴的HTE开发了一种微流体平台，以生成与药物相关的化合物库。

图12. 基于液滴的微流体平台

该平台利用振荡流光反应器和电喷雾电离质谱（ESI-MS）来分析反应，这种基于液滴的方法可以快速发现光化学反应并生成流动化合物库（例如，21.1–21.3）。

• 固相合成和流动化学相结合

另一种方法结合了固相合成和连续流动化学，以执行活性药物成分（API）的自动多步合成。

图13. 自动多步合成仪

研究发现：

• 在该方法中，起始材料共价连接到固体载体上，并通过不同试剂的顺序处理进行生长，避免中间分离和相容性问题；

• 紧凑的系统设计，包括多位置选择阀、泵和不锈钢柱式反应器，能够在65小时内以32%的分离率进行prexasertib的六步合成；

•  这些程序被转换为计算机化学配方文件（CRF），并成功用于合成23种prexasertib类似物，产率为中等至良好。

• 机器学习与自动化智能化平台

除了使用人工干预来完善自动化连续流平台外，算法驱动的优化作为一种探索高维化学空间并以更少的实验实现最佳条件的方法，在学术界和工业界都受到了极大的关注。

图14. 自动化连续流平台

Jensen等人开发了各种版本的自动连续流平台，包括冰箱大小的可重新配置平台，一个“即插即用”的平台，和一个机器人平台。

他们的最新开发是贝叶斯优化驱动的自动化机器人平台，其中包括计算机辅助合成规划（CASP），多目标优化和机器人增强的多步合成。

• 作者使用开源CASP软件（ASKCOS）和人工评估合成可行性，为分子sonidegib 23.4选择了高排名的合成途径；

• 然后在模块化平台上优化该途径；

•  在使用贝叶斯优化算法的多步活动中考虑了五个优化变量（两个分类参数，即活化试剂和偶联反应器体积，以及三个连续参数，即活化时间、23.1：23.3 比率和偶联温度和两个目标函数（sonidegib 的产率和生产率）；

• 在 13小时内总共 15 次实验（8 次初始化和 7 次细化运行）中，该算法确定了同时具有高产量和产品生产率（93% 产率，7.4 g h−1 ）的最佳条件，展示了机器学习、自动化和机器人技术增强手动实验的潜力；