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连续流装备优化:埃索美拉唑的连续流工艺
更新时间:2024-04-02      阅读:959
  埃索美拉唑(Esomeprazole)是一种质子泵抑制剂,主要用于治疗胃酸过多相关的疾病,如胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡以及赞托里综合征。它通过抑制胃壁细胞中的质子泵,从而减少胃酸的产生。
  
  合成埃索美拉唑的关键步骤是乌非拉唑的对映选择性氧化反应。目前常用的氧化方法包括生物酶催化;手性金属络合物催化和铁催化。

手性金属络合物催化和铁催化

 

钛/手性酒石酸盐催化体系

 

连续流工艺

 


  Cotton等人开发的钛/手性酒石酸盐催化体系因催化剂易得且效果显著,在规模化生产中得到了广泛应用。然而,尽管釜式反应总体上取得了一些成果,但在提高反应效率和解决可能的安全问题方面仍有进一步优化的空间。近期,大连理工大学孟庆伟教授团队开发了一种不对称亚砜氧化法制备埃索美拉唑的连续流工艺。
  
  在工艺开发过程中,对连续流装备进行了不断的优化:

几种连续流装备反应结果的比较

 

  
  首先,作者使用一个玻璃珠填充的预混合器连接20m的PFA管线,用于将氧化反应的温度维持在较低的温度,随后使用康宁连续流装备在24℃下进行反应,在80min的反应停留时间内获得了41%的收率和96%的ee值。
  
  其次,由2A结果作者推测两种物料在低温环境下在PFA管内混合效果不佳,为此,将预混合器和PFA管线替换为与反应模块相同的康宁LRS反应器,以提供更好的混合效果,反应停留时间缩短至40min,反应收率提升至94%,ee值97%。
  
  最后,为了使反应更有效地进行,提高生产效率,作者进一步优化了反应装置,根据釜式反应条件,去除低温模块,加入预混器,将反应温度提高到35℃,反应停留时间显著缩短至5.4min,产率达到60%,ee达到96%。然而,反应时间的明显缩短导致了反应收率的降低,推测在短时间内两股均相的物料难以混合均匀,
  
  因此,作者将氮气作为非反应性物质引入有机反应相,以增强反应混合效果。实验结果表明,气体的加入确实加速了反应过程,最终达到98%的收率和98%的ee值,停留时间仅为48s。
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