阿帕鲁胺是一种抗癌靶向药。2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶为合成阿帕鲁胺的中间体，常见的制备方法是由2-羟基-3-三氟甲基吡啶经硝化反应制备。

图1. 2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应为快速、强放热反应，在传统的釜式反应器中存在反应放热迅速，无法及时释放、反应温度无法精确控制。

传统釜式生产方法中，2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应具有一定的危险性，存在安全生产隐患。而在微通道反应器中，在线反应液少，反应器换热面大，降低了反应的风险，且可以无缝放大。

康宁G1反应器具有广泛的抗化学腐蚀性能、优异的耐压性能、优异的传质和换热性能，其总换热效率和流体混合的传质性能均比传统的搅拌效果更好。

本文中，作者采用康宁G1反应器，考察了2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应的影响因素，得到了一组相对优化的反应条件。

2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶制备的连续流工艺

图2：微通道反应示意图  

1. 2-羟基-3-三氟甲基吡啶与溶剂硫酸于20～40 ℃持续搅拌直至无可见固体颗粒，得A料；

2. 将硝酸与硫酸于0～5 ℃搅拌混合，得B料；

3. 将A料于15～30 ℃低速 (3～5 mL/min) 充满微通道管路；

4. 通过计量泵控制物料流速，反应温度通过外部换热器进行控制；

5. 待温度达到设定温度时，将A料、B料于设定流速下通入微通道，进行反应；

6. 反应液经过后处理，得到2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。

一. 反应条件优化

实验考察了原料配比、反应温度、停留时间、后处理条件等因素对反应的影响。

1. 硝酸/原料摩尔比对反应的影响

根据初步探索实验，固定反应条件混合酸强91.15%，停留时间47.6 s， 反应温度90 ℃，改变硝酸用量考察了硝酸与原料摩尔比对硝化反应的影响。

表1.n(硝酸)∶n(原料)对反应的影响 

由表1可以看出：

• 随着硝酸用量的增加，产物的转化率逐步升高；

• 但硝酸用量过高时，产物的转化率有降低趋势，且产物纯度有所降低。

因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)为2.1∶1.0。

2. 反应温度对反应的影响

硝化反应为强放热快速反应过程，常规反应器中，提高温度会引起多硝化、氧化等多种副反应发生。微通道反应器具备较大传热系数，能够有效提高传质、传热，从而避免过热现象。

实验中，固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸强91.15%、停留时间47.6 s反应条件，考察反应温度对产物转化率的影响。

表2 不同反应温度下产物的转化率 

由表2可以看出：

• 随着反应温度的升高，原料转化率持续提高；

• 当温度30～90 ℃，原料转化率有明显的提高；

• 但是，温度进一步提高时，副产物增多，目标产物产量降低。

因此，最佳反应温度为90 ℃。

3.停留时间对产物收率的影响

实验固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0，混合酸强91.15%，反应温度90 ℃，考察停留时间对产物收率的影响。

表3.停留时间对反应的影响 

由表3可以看出，

• 微通道反应与传统釜式相比，反应周期大大缩短;

• 停留时间的增加有利于产物的生成；

• 但停留时间的增加延长了反应时间，从而会导致生产成本的提高，生产的经济效益受影响。

因此，确定最佳停留时间为40.0 s。

4. 不同后处理条件对反应的影响

在反应温度90 ℃、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0、停留时间40.0 s、混合酸强91.15%时，做平行实验。采用不同的中和剂对反应液进行后处理，考察后处理方式对2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应的影响。

表4不同中和剂对产物收率的影响 

由表4可知：

• 该反应条件下实验可以重复进行，具有稳定性和重复性。

• 当中和剂为25%氨水时，收率及产品纯度都较佳，且较25%氢氧化钠后处理，收率高约3%，节约了生产成本、降低了能耗。

• 这是由于铵盐在水中的溶解度较钠盐高，因此在铵盐溶液中产物析出率较高，故而产品收率较佳。

考虑生产成本和能耗等因素，选择中和剂为25%氨水较佳。