使用开环聚合方案生产PPE，期间遇到的重大挑战之一是环磷酸单体的制备。该过程涉及使用危险的反应原料PCl3，反应物过程具有腐蚀性和敏感性中间体，并产生大量HCl作为副产品。这些情况导致工艺放大时的存在潜在的严重安全问题。

　　

　　为了解决这些问题，来自比利时的康宁应用认证实验室（AQL)——列日大学集成技术和有机合成工程中心的Jean-ChristopheM.Monbaliu教授团队，开发了一个连续流化学流动平台，专门用于生产环磷酸单体。

　　

　　研究过程：

　　

　　一、优化连续流化学工艺制备环磷酸氯酯

　　

　　研究者在室温反应条件下，对反应参数进行筛选，包括反应液浓度、背压、停留时间和反应溶剂。

　　

　　反应条件：PCl3浓度3mol/L，背压5Bar，在二氯甲烷作为溶剂时，反应底物可在1分钟内*转化，并在减压分馏后获得76%的分离收率。尽管占地面积小，但使用1mL内容积盘管反应器可获得每小时14.8g的高生产率。

　　

　　在线31PNMR可方便地在反应器下游进行实时反应监测，并确保危险的PCl3*转化，在加快优化过程的同时提高研究过程的安全性。

　　

　　二、放量连续制备环磷酸氯酯

　　

　　环磷酸氯酯2a的放量制备是在康宁低流量反应器中进行的。反应器装置由两个串联的玻璃模块（FM）组成（内部总容积5.4mL）。通过反应器后端的背压阀可以非常方便的控制释放副产物HCl气体。

　　

　　流出物被收集在一个封闭的容器中，在氩气的连续流化学下，将HCl气体冲向碱性水收集器。可以安全的获得74%的分离收率和1.88kg/天的日产量。

　　

　　三、连续流平台制备环磷酸单体

　　

　　上个步骤生成的2a，在PFA盘管反应器中与氧气进一步混合反应，通过台式31PNMR对流出物进行快速分析，从而定性控制反应的转化率和选择性。

　　

　　对于氧化步骤来说，气液两相的混合效率比停留时间的影响更为显著，反应器背压（15Bar）、盘管反应器内径的降低以及特定的箭头微混合器相结合，可以改善界面面积、液相中氧的溶解度，以提高传质性能。

　　

　　在65℃下，在4当量分子氧的存在下，21s的停留时间内，获得了59%选择性的定量转化。

　　

　　由于氯磷酸盐3a在收集后迅速降解，研究者直接将反应流出液导入反应瓶中进行酯化反应。通过更换不同的醇，可以方便的制备不同的磷酸酯。