表1. 第一步傅克反应的连续化设计和研究结果

研究结果表明：

• 将之前文献报道的间歇反应条件在连续流动反应器上进行了测试，并没有得到良好转化的预期产物（Entry 1，表1）；

• 增加硫酸的当量浓度会增加反应的转化率，但是停留时间的减少并不会促进反应（Entry 2-4，表2）；

• 筛选温度和停留时间参数，以确定最佳反应条件，但由于起始原料或产品的分解，增加温度和停留时间会导致总体产率的降低（Entry 5-8) ；

• 参数优化产生了两组适合进行第一步反应的条件：56°C，120分钟（Entry 2）和120°C，5分钟（Entry 8）。

直接比较相同连续流动条件（Entry 1 & 2）与其间歇反应对比（Entry 9 & 10），也可以证明以连续方式制备C12H18O第一步中间体的优势。

二. 第二步脱羧反应的连续流工艺研究

图2. 第二步脱羧反应连续流工艺流程

研究者继而转向第二步脱羧反应的连续流工艺研究，优化设置双泵进料系统，其中一个进料7的混合溶液，另一个进料氢氧化钠水溶液。

1. 溶剂选择

在两相脱羧过程中，需要一种醇类溶剂作为水相和有机层之间的相转移剂。对甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇进行了筛选。由于脱羧所需的高温条件，2-乙氧基乙醇是最佳的溶剂，且可以避免堵塞的发生。

2. 工艺优化

在甲苯：2-乙氧基乙醇为1:1作为混合溶剂产生的转化率最高，当反应在180°C下进行，停留时间为30分钟时，反应未达到*转化（Entry 1，表2 ）。随着温度逐渐升高到200°C，NaOH的量增加到6当量，35分钟后原料几乎*转化（Entry2-4，表2 ) 。

表2. 脱羧反应连续流工艺优化结果

三. 两步的叠缩工艺

在以上实验结果的基础上，进而研究了这两步的叠缩工艺。将第一步的反应混合物收集到接收罐中，在其中稀释并丢弃含水酸层。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀释有机层，随后将其与NaOH水溶液一起泵入T型混合器，继而进行脱羧步骤继续以73%的分析产率生产C12H18O。

图3.两步的叠缩工艺及放大流程图

作者使用60 g起始原料4-羟基苯甲酸甲酯 8 将该叠缩工艺重复放大几次，可以73%的核磁共振产率和49%的分离产率稳定地得到C12H18O-3 (≥99.8%纯度）。