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微反应器做微胶囊!医药可以,农药也行
时间:2021-12-16      阅读:980
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康宁用“心"做反应

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研究简介


农药微胶囊化是减少环境污染、防止有效成分受到外界因素干扰,提高药效的一种有效方法。


目前,常见的有关农药微胶囊的制备以界面聚合法、原位聚合法、凝聚法和溶剂挥发法为主,其中界面聚合法最为常见。


界面聚合法通常使用机械搅拌釜式反应器,其具有一定的局限性。由于工艺放大效应和反应的不均匀性,颗粒尺寸大小分布难以精确调整,导致批次之间的重复性差,产品的稳定性低,缓释行为的可控性低。


连续流技术可以利用流动液体的剪切力将另一种流动的不相容液体分散成微小液滴,随后这些液滴在微通道中凝固形成颗粒。


微通道反应器具有以下优点,非常适合微胶囊的制备。


  • 高效传质和传热,有利于物料/颗粒的均匀分散和稳定性;

  • 通道尺寸小,精确控制反应参数从而实现对胶囊尺寸、孔隙率、表面形态等的控制,进一步实现其壳厚及药效缓释行为;

  • 操作简单扩展性大、清洗方便;

  • 康宁AFR无放大效应,可以满足工业化生产要求;

  • 有利于提高实验室到工业化生产过程的效率和产品质量稳定性。


12月6日南京林业大学的顾晓利教授课题组发表在ACS期刊上的“基于微通道技术,采用4,4-亚甲基二苯二异氰酸酯(MDI)和乙二胺(EDA)界面聚合法制备了二甲戊乐灵微胶囊",相信可以为读者带来一定的启发。


作者研究结果表明,在康宁AFR“心型"微通道反应器中制备的二甲戊乐灵微胶囊表面光滑、单分散性好、包封率高(96.7%),并具有良好的热稳定性。


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图1. 二甲戊乐灵微胶囊的形成机理


1. 微反应1中乳化液滴的形成


分散相流体(将100g二甲戊乐灵加热至60°C以完全熔化,并与5g二苯基甲烷-4,4'-二异氰酸酯(MDI)均匀混合)与微通道I中的连续相流体(90°C下,将5g聚乙烯醇(PVA)和5g表面活性剂SP-27001(苯乙烯马来酸酐共聚物的酯化合物))溶解在90g的去离子水中)接触时,分散相在剪切和挤压力的作用下迅速分散成微小的液滴。


同时,在表面活性剂的乳化作用下,得到了由二甲戊乐灵和MDI连续相组成的稳定乳化液滴。


2. 微反应II聚脲壳的形成


在进入微通道II后,液滴内的MDI和水溶液中的乙二胺(EDA)在液滴界面上进行界面聚合反应,在二甲戊乐灵核周围固化形成均匀的聚脲壳。


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图2. 聚脲壳形成的反应方程


聚脲壳形成的反应方程如上图所示。聚脲的合成是基于MDI中异氰酸基和EDA中氨基。当水包油(O/W)乳液与EDA水溶液接触时,分散相的MDI单体向油−水界面扩散,与EDA单体在很短的时间内反应形成聚脲。


生成的聚脲在表面沉淀,逐渐形成包裹液滴的球形薄膜。随着聚合过程的进行,分子链的长度增加,积累了更多的聚脲,增加了膜层的厚度,最终成为完整的聚脲壳。


3. 交联反应形成微胶囊


此外,聚脲分子之间可以同时发生交联反应,这使聚脲壳更加紧凑和完整。

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图3. 微胶囊形成过程机理简图


研究过程

微通道反应器中工艺条件优化


作者研究了微通道结构、反应温度、表面活性剂类型和流体流速的影响。


一、微通道结构的影响


微通道的结构对液-液非均相的流动状态以及乳化液滴的形成有显著的影响。在不同微通道中制备的二甲戊乐灵微胶囊的粒径分布如下图所示

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图4. 不同微通道中制备的二甲戊乐灵微胶囊的粒径分布.(a)康宁心型微通道、(b)Y形、(c)T形的微通道制备的微胶囊的粒径分布


从图中可以清楚地看出,康宁AFR“心型"微通道制备的微胶囊的分布呈正态分布,且分布范围较窄。


由于康宁反应器独特的“心型"微通道结构设计,当分散相和连续相流体进入心形单元时,在“笑脸"结构扰流挡板障碍的作用下,分为两条不同流动方向的支流,两条支流沿微通道流动,在心尖附近再次收敛,流入下一个心形单元。在这一过程中,分散相和连续相通过分散和重组相互扩散和混合,在一个模块中重复了多次。


在T形或Y形通道中,分散相和连续相流体向不同的方向流动,只发生了一次碰撞。


因此,应用康宁AFR“心型"微通道反应器制备得到的微胶囊具有尺寸均匀、单分散性好等突出优点。

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图5.不同结构的微通道示意图。(a)康宁心形微通道、(b)Y形、(c)T形的微通道


二、表面活性剂的作用


表面活性剂能促进分散相和连续相的相互混合,形成完全分散的乳化液,并能防止壳形成后微胶囊的聚集。


本文研究探讨了SP-27001、601(三苯基苯酚乙氧基酸)、木质多磺酸钠等不同类型的表面活性剂对二甲戊乐灵微胶囊制备的影响。最终确定表面活性剂SP-27001与聚脲具有良好的吸附性和相容性,有利于保持乳化液的稳定性,抑制液滴的快速聚集。


三、温度的影响


在不同反应温度(60、65和70°C)下制备的二甲戊乐灵微胶囊都呈球形。


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图6. 在不同温度下制备的二甲戊灵微胶囊的生物显微镜图像:(a) 60, (b) 65, and (c) 70°C.


65℃的微胶囊形态最佳当温度在60°C时,由于二甲戊乐灵的熔点(56−57°C) 较低,当乳液接触微通道中的冷EDA水溶液时,较低的反应温度会使核心材料更容易结晶和沉淀,部分二甲戊乐灵没有被包封,以晶体的形式分布在微胶囊外。当温度在70°C时,由于热力学扩散效应的加速,加快了聚合反应的速率,微胶囊之间粘附聚结,均匀性变差。


四、 二甲戊乐灵微胶囊的大小及形态控制


1、粒径

作者重点研究了Qc(连续相的流速)对二甲戊乐灵微胶囊粒径的影响。

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图7.Qc(连续相的流速)对二甲戊乐灵微胶囊粒径的影响


如图7所示,微胶囊的平均直径随Qc的增加而增大。当Qc小于3mL/min时,由于连续相对分散相的挤压和剪切作用减弱,难以获得稳定的O/W乳化液滴,没有得到微胶囊。


2.包封率

当Qc从3mL/min改为5mL/min时,微胶囊的包封率从63.4%提高到96.7%。但当Qc大于5mL/min时,微胶囊的包封率随着Qc的增加逐渐降低。

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图8.Qc(连续相的流速)对二甲戊乐灵微胶囊包封率的影响


作者认为,这一趋势与分散相中二甲戊乐灵的损失有关。

当连续相的流速较低时,其在连续相中难以分散并迅速沉降。而当连续相的流速较高时,较多的二甲戊乐灵溶解在水中,而分散相中活性成分的浓度相对较低。


在这两种情况下都将导致微胶囊的载药量和包封率不佳 。


3.形态

由于Qs的流速决定了亲水单体EDA和亲脂性单体MDI的比例,影响了聚脲壳层的聚合反应,所以不同Qs值产生的微胶囊形态有显著差异。

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图9.不同Qs的流速下微胶囊的SEM图像:(a) 0.3, (b) 0.5, (c) 1.0, and (d) 2.0 mL/min.


图9结果可以得出当Qs在0.5mL/min时,微胶囊具有规则的球形,表面光滑,均匀性高(图b),有助于构建有效的控释配方。

二甲戊乐灵微胶囊的释药行为和生物性能


作者进而研究了二甲戊乐灵微胶囊的释药行为和生物性能。


结果表明:

  • 通过改变EDA水溶液的流速造成的表面形态的变化,可以调控微胶囊的释放行为;

  • 由相同浓度下不同Qs值制备的二甲戊乐灵微胶囊,对杂草的总茎控制效果和鲜草减重效果与二甲戊乐灵EC(市售品)相当;

  • 而当Qs分别为0.5或1.0mL/min时,其微胶囊对宽叶杂草的茎控制效果明显高于二甲戊乐灵EC(市售品)。

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表1. 不同Qs值制备的二甲戊灵微囊对禾本科杂草和阔叶杂草(A、B、C、D分别为:0.3 mL/min、0.5 mL/min、1.0 mL/min和2.0 mL/min)的茎部控制效果


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表2.用不同Qs值制备的二甲戊灵微囊对杂草(A、B、C、D分别为:0.3 mL/min、0.5 mL/min、1.0 mL/min和2.0 mL/min)的总茎控制效力和鲜草减重效果


结果讨论

  • 本研究中由于MDI和EDA的高反应性,即使在液滴完全形成之前,壳体也可能立即生成,会导致微通道堵塞。为了克服这个问题,含有MDI的分散相和连续相通过两个柱塞泵注入微通道I,EDA水溶液通过另一个柱塞泵注入微通道II;

  • 连续相(Qc)、分散相(Qd)和EDA水溶液(Qs)的流速分别优化为5、5和0.5 mL/min。微通道反应器的温度保持在65°C,流体在微通道中的停留时间为30分钟;

  • 外壳生长完成后,经过洗涤和干燥,最终获得的二甲戊灵微胶囊产品为水悬浮液形式;

  • 由于形成的乳液可以在较宽的工艺参数范围内保持稳定,因此对连续相和EDA水溶液的流速进行微调,以制备具有不同尺寸和形态的微胶囊;

  • 作者预测,由于避免了使用有毒的有机溶剂,二甲戊乐灵微胶囊更加环保,作为一种创新的控释制剂,且对宽叶杂草的抑制效果更佳,具有巨大的市场潜力,可以取代现有市场上二甲戊乐灵EC在农业中的应用。


参考文献:

ACS Omega 2021 December 5


编者语


康宁微通道反应器的本质安全、高效传质传热和无缝放大的技术优点,在精细化工和医药化工领域已被广泛认可。我们欣慰地看到康宁微通道反应器在农药制剂领域有新的应用拓展,也希望康宁微通道反应技术在农药、医药制剂、化妆品等领域涌现出更多创新的研究成果。



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