氟是迄今为止所有元素中电负性zui强的元素。氟原子具有很强的生理活性，含氟化合物都具有*的物理化学特性，广泛应用于医药、农药、兽药、染料、新材料等领域。含氟化合物及中间体是精细化工产品的重要组成部分，是当前工业生产中增长zui为迅速，附加值zui高的细分领域。含氟中间体是国内外重点开发的三药（医药、农药、兽药）与新材料重大科技及产业化工程的关键，是我国化工发展的战略重点之一。

发达国家在氟精细品、利用氟单体开发下游产品等方面继续保持优势地位。在新创制的农药中，含氟芳环，含氟杂环化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占优势，是现代农药的开发方向。

在含氟医药方面，含氟基团的引入已成为新药设计的重要手段。2018年美国FDA批准的38种小分子药物中，18种为含氟药物。含氟精细化工产业是我国氟化工行业中增长zui快、附加值zui高的细分领域。

用氟气 (F2) 直接氟化是，的氟化工艺，但是直接氟化存在诸多难题：

1. 放热剧烈，通常需要在低温（-20~0℃）下进行
2.  氟气与原料之间气液传质困难
3.  直接氟化往往选择性差，易生成多氟化副产
4.  放大效应明显，项目开发周期长，研发投入高
5.  对设备严重腐蚀
6.  安全和环保问题

“中国氟化工行业十三五发展规划”：结合微反应器技术来进入下一个产业革命和升级的新时代

微反应器作为新兴工艺技术，其具备的传质传热效率高，返混几率小以及能更好的控制反应温度和停留时间等优点，在复杂氧化、特种氟化等剧烈反应方面具备传统反应器不具备的优势。

康宁微通道反应器采用模块化结构：*“三明治”多层结构设计集“混合/反应”和“换热”于一体，精准控制流体流动分布，极大地提升了单位物料的反应换热面积（1000倍）。专li的“心型”通道结构设计，高度强化非均相混合系列，提高混合/传质效率 （100 倍)。康宁以客户需求为导向，提供从入门教学、工艺研发 –到工业化生产全周期解决方案。

下面介绍氟化反应在微通道反应器中的应用案例：

案例一：1,3-二羰基化合物连续直接氟化

转化C-H到C-F键，是一个强放热反应（-430.5kJ/mol)，传统间歇釜需要控制低温（-20 – 0℃，难于放大中试或生产。利用康宁碳化硅反应器实现100%转化，反应温度微（5-20℃）。实现1,3-二羰基化合物连续直接氟化，发挥了AFR高效换热和传质优势。

案例二、烷烃全氟化

• 全氟己烷的氟化（气液反应），反应转化率>95%，选择性>95%
• 八氟丙烷的氟化（气气反应），反应转化率>99%，选择性>90%

与传统反应器反应结果相比，反应的转化率得到大幅度提高，反应原料尤其类似于氟气这样的危险原料的利用基本可以*被转化。可以提高反应的经济性和安全性，减少三废。烷基氟气氟化项目，平推流，解决了传统间歇釜工艺产品选择性问题。

参考：2015年康宁反应器客户技术交流会客户报告

案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式为两步反应，效率低，总收率为62.2%

参考文献：姚贵 等,《精细化工》, 2012, 29, 394-397

利用康宁反应器氟气直接氟化，转化率>95%，收率>90%。解决了传质、换热和安全性问题。

参考：专liCN201711330777.4

案例四、氟胞嘧啶合成

反应结果对比：

• 间歇釜：选择性44%（由于有返混，容易生成3）
• 传统微通道反应器实验结果：选择性95%（无法放大）
• 康宁AFR，选择性95%（相当于中试规模），可以无缝放大

利用康宁反应器优势：

1) 一步合成；

2) 连续流工艺

3) 收率高，下游纯化简单；

4) API含量高

5) 可以无缝放大

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273−276

案例五、连续流合成二氟甲基氨基酸

三氟甲烷工业上合成一氯二氟甲烷的主要副产物，每年的产量约为2.0-2.5万吨。三氟甲烷引起温室效应的能力比二氧化碳高出1.5万倍以上，根据京都议定书的约定，三氟甲烷不可直接排入到大气中，但三氟甲烷的低反应活性使其很难被回收利用。针对这一难题，澳大利亚Graz大学Kappe课题组的Manuel Köckinger等人对这个课题进行了一系列的研究，该研究成果发表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Manuel Köckinger等人利用目前在多种药物稳定生产中有着重要影响力的连续流技术。以气-液反应为例，连续流技术的一个优势是：在高压下，气-液的快速混合极大地加强了传质效率。而且，通过气体质量流量计的精准控制，气-液混合的比例可以得到精准的控制。

Manuel Köckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位为初始优化底物进行实验，实验流程图和结果如下Table 2所示：

使用两台柱塞泵分别将底物和LiHMDS/THF泵入体积为2mL、温度为-40℃ 盘管中反应4 min，随后与2.5 equiv. 三氟甲烷气体一起进入体积为6mL温度为-15~40℃ 的盘管反应12min，然后流入体积为2mL、温度为25℃的盘管中保留4min，后经过背压阀进入接收瓶中。从结果中可以明显的看出，在低温和高压下，转化率和选择性均超过90%。

该方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鸟氨酸是非常重要的一种氨基酸，作为世界卫生组织基本药物清单中的一种，主要用来治疗昏睡病和与AIDS有关的卡氏肺孢子虫肺炎。该连续流工艺可以非常容易地进行放大。

其他案例：

微通道收率达到78%，高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132)；

微通道收率达到75%，而Batch收率为37%(US6747178)；

微通道收率达到80%以上，而Batch收率为70%(US6747178)；

结束语：

• 我国氟化工已经取得很大进步，但较发达国家相比，我们的差距还比较大。
• 我国需要加强含氟精细化学品的研发和生产投入，生产高附加值产品，树立产品的市场地位。
• 康宁反应器的高效换热、高效传质、平推流、无缝放大、本质安全、从工艺源头帮助客户降低废物排放、可以实现远程自动化控制，能很好地解决氟化反应及含氟化精细化学品合成中的问题。
• 康宁反应器设计新颖，操作简便，功能强大，帮助您快速进入连续流合成领域，实现连续流工业化生产。康宁反应器在医药、农药、精细化工、先进材料等领域应用越来越多。
• 康宁反应器技术团队，正在与合作伙伴一起，打造连续流化工全产业链，旨在帮助客户解决合成、分离和在线检测等问题，实现化学品连续化生产。非常愿意为中国氟化工发展尽自己大努力。