重氮盐是有机合成中用途广泛的中间体和试剂，其优异化学性质使其成为Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶联化学中的优良离去基团。重氮盐是一种高能量、高灵敏度的化合物，它们对热、光、冲击或静电有强烈的反应。这些都会导致快速、不可控制的分解和爆炸。重氮盐的处理需要在实验室采取预防措施，因此在工业放大阶段应用较少。然而，重氮化反应在有机合成中越来越有用，急切需要开发安全的制备方法。

连续流动化学是当代化学先进技术之一，在制药和精细化学实验室及工业化生产中得到了越来越多的应用。其发展和流行的主要原因之一，是能够显著提高间歇反应的安全性、改善反应试剂的混合和热量的传递、提高了反应结果的可重复性、避免危险或有毒中间体的分离。容易放大和自动化集成程度高使越来越多的研究人员和企业进入这一领域。

案例1. 芳香环重氮氯化反应

法国Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小组对Sandmeyer重氮化和氯化反应从间歇到连续过程作了研究。

为了减少重氮化反应过程中副反应的发生，作者在研究中将无机的重氮化试剂换成有机物亚硝酸异戊酯，优化了反应条件后，在微反应器中进行Sandmeyer 反应，得到氯化芳烃，产率在55%～70%。相比于传统釜式反应器，收率提高了20%。反应方程式图1所示。

一、Sandmeyer重氮化

如果在Sandmeyer 反应中使用铜离子作催化剂，则需要在反应体系中加入二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，以保证反应过程中不会产生沉淀堵塞通道。

在后来的研究中，Routier 等人使用乙腈作为溶剂在微通道反应器中进行Sandmeyer 反应的连续化研究，并对重氮化反应进行了条件优化（step 1）。

作者以亚硝酸叔丁酯为重氮化试剂分别考察了反应温度、重氮化试剂用量、反应停留时间这三个影响因素。终得到结论：在室温下，等量的两种反应物在微通道中停留1分钟，就可以完成苯胺的全部转化。反应流程如图2 所示。

二、Sandmeyer 反应连续合成过程

接着作者对第二步氯化反应进行优化（step 2）。在优化条件下，产率可以达到86%。后，利用乙二醇作为氯化铜催化剂的共溶剂，提高了氯化铜在乙腈中的溶解度，建立了微反应器内Sandmeyer 反应连续合成过程，产物产率可以达到87%。

反应流程如图3 所示，首先在20℃下，溶液A 与溶液B 在盘管中反应，停留1 分钟后合成苯胺类重氮盐，溶液C 为溶解在乙二醇/乙腈混合溶液中的氯化铜催化剂，与前一步生成的重氮盐在82℃下反应，停留4分钟后得到氯化产物。

由于反应过程中会放出氮气，影响反应停留时间的准确性，所以作者设计了一种液体/气体分离器容器，保证了氯化反应的顺利进行。将此合成流程推广到其他苯胺类衍生物的氯化反应，都可以得到氯化产品，证明了此合成工艺的通用性。

三、反应拓展性研究

作者根据上述的反应装置和条件，扩展了苯胺衍生物的应用范围，发现使用这种连续流反应过程与间歇式反应相比有相当大优势。次试验是用含有吸电子基团的苯胺1-8进行的（如下表1所示）。

乙酰化类和硝基取代化合物都有很高的分离产率，相对间歇反应优势明显。然而，酸性基团的存在对该反应似乎有抑制，因为化合物14仅得到50%分离产率（Entry 7）。

该研究表明：

•将Sandmeyer反应从间歇式转化为更、安全的连续过程是可行的；

•这一连续过程也证明了该反应在大规模合成氯化化合物中的优势，反应产生的不稳定重氮盐可以不用单独处理而直接进行下部反应，减少风险；

•这一新的连续流技术无疑将对在研究中使用Sandmeyer反应的安全性产生积极的影响。

参考文献：Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318 •

案例2.  在微通道反应器里现制现用重*甲烷衍生物

β-hydroxy-α-diazoesters是一类重要的中间体。然而在合成该中间体时，需要使用到危险的重*甲烷衍生物，这极大地限制了这个反应在工业生产中的应用。

文献（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述了通过使用微通道反应器来合成该类中间体，不仅解决了安全性问题，收率也令人满意。

其合成路线如下图所示：

在微通道反应器上，由于持液量低，换热好，因而该反应的安全性得到了质的飞跃。另外，与传统釜式反应相比，其收率也得到提高。

前两步的合成示意图如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters）：

高收率可以达到96%，反应温度为40℃, 总停留时间约6 分钟。后一步的合成示意图如下：

后一步的收率达到73% 。

结果显示：利用微通道反应器的传质和换热，可以解决该反应的安全问题。现制现用，减少了重*甲烷的储存和运输，提高安全性。

案例3. 氯化反应在微通道反应器中的应用

氯化反应是医药和农药化工中常见的反应，由于氯气是有毒气体，往往会带来安全问题。氯气的反应活性高，在釜式反应中不易于控制其选择性。而在微通道反应器中，其良好的传质和换热，对于这类反应的选择性有很大的提升。

（CN 105418548 A）报道了氯化反应在微通道反应器中的应用， 而且与釜式结果进行了对比，结果选择性大幅度提升。

反应装置示意图：

在康宁AFR反应器上，也做过很多的氯化反应，绝大部分都得到了比釜式更好的结果。此外，由于康宁反应器是玻璃材质，不仅有很好的耐腐蚀性能，还可以进行光氯化反应。